COX 1 e COX 2

Qual a diferença entre a ciclooxigenase-1 (COX 1) e ciclooxigenase-2 (COX 2)?

A COX-1 e a COX-2 são prostaglandinas sintases, ou seja, são enzimas que catalisam a produção de mediadores lipídicos a partir do ácido araquidônico. Esses mediadores lipídicos são conhecidos como prostaglandinas ou tromboxanos. É provável que a enzima COX-1 seja mais constitutiva, pois é encontrada em concentrações constantes em várias células do nosso corpo. Já a COX-2 parece ter um papel mais esporádico sendo induzida quando necessário, em casos de inflamação, câncer, ou outras situações onde há aumento da produção dessas prostaglandinas e tromboxanos. Esta é uma explicação simplificada sobre essas duas enzimas uma vez que a própria COX-1 também pode ser induzida a aumentar ou diminuir sua concentração em uma variedade de situações.

As estruturas primárias e secundárias das COX-1 e COX-2 são semelhantes, e suas estruturas terciárias são ainda mais parecidas. A COX-2 possui um canal hidrofóbico perto do seu sítio ativo, o que lhe fornece uma estrutura terciária com uma grande capacidade de acomodar inúmeros ligantes, tendo assim uma grande afinidade a vários substratos.

O que precisamos saber para verificar se os inibidores de COX-2 são mais bem tolerados que os inibidores não específicos da COX, sendo ambos igualmente analgésicos?

Para que possamos afirmar que os inibidores da COX-2 sejam superiores aos inibidores da COX-1 temos que atender a esses dois requisitos no que tange os efeitos colaterais no trato gastrintestinal:

1. Os inibidores da COX-2 não devem bloquear as enzimas COX-1 em áreas relevantes, no trato gastrintestinal ou em plaquetas a uma concentração da droga no plasma clinicamente relevante.
2. Os pontos clínicos finais da toxicidade gastrintestinal devem refletir a atividade da COX-1.

E, logicamente, ambas drogas devem oferecer a mesma analgesia.

Referências:
1. Kurumbail RG, Stevens AM, and Gierse JK. Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents. Nature 1996; 384:644-8.
2. FitzGerald GA, and Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433-42.

É verdade que os coxibs possuem menos efeitos colaterais no trato gastrintestinal que os antiinflamatórios não esteroidais tradicionais?

Houve duas grandes pesquisas sobre os efeitos do celecoxib e do rofecoxib no trato gastrintestinal as quais foram resumidas em um recente artigo na revista “New England Journal of Medicine”. Em um largo estudo comparando o celecoxib ao diclofenaco e ao ibuprofeno não houve diferenças estatísticas significativas na questão dos efeitos colaterais no trato gastrintestinal. Os efeitos avaliados incluíram: obstrução gástrica, úlcera gástrica perfurada ou hemorragia digestiva alta. As incidências das complicações gastrintestinais foram 0.8% para o grupo do celecoxib versus 1.5% para o grupo dos antiinflamatórios não esteroidais (p=0.9). É importante ressaltar que a taxa de abandono ao estudo foi significantemente maior no grupo dos antiinflamatórios não esteroidais quando comparada ao grupo do celecoxib (15% vs. 13%, p=.005), mas as razões para tal não foram esclarecidas.

Em outro estudo, 50 mg do rofecoxib foi comparado a 500 mg de naproxeno em mais de 8.000 pacientes por mais de 9 meses. Neste estudo foram avaliados: perfuração gastrintestinal, hemorragia gastrintestinal, ou úlceras gástricas sintomáticas. A eficácia analgésica e as taxas de abandono foram semelhantes entre os dois grupos, mas a incidência de efeitos gastrintestinais colaterais foram significantemente maior no grupo do naproxeno quando comparado ao grupo do rofecoxib (4.5 eventos vs. 2 eventos per 100 pacientes/ano, p=.001).

Apesar de aparentemente os coxibs serem mais seguros para o trato gastrintestinal quando comparados aos não esteroidais tradicionais, ainda há muito para se avaliar e aprender sobre os efeitos da COX-2 no intestino e estômago. Por exemplo, há evidência de que a COX-2 aumenta sua concentração em processos cicatrizantes de úlceras, em condições traumáticas e inflamatórias na mucosa intestinal, assim como está presente normalmente na mucosa gástrica sadia. Não sabemos se a COX-2 desempenha algum papel protetor nesses tecidos, e ainda levará tempo para termos certeza da ausência de efeitos colaterais gastrintestinais com o uso de inibidores da COX-2.

Referências:
1. FitzGerald GA, and Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433-42.
2. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1520-8.
3. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:1247-55.

Quais são os efeitos renais dos inibidores da COX-2?

Já se sabe que os antiinflamatórios não esteroidais podem diminuir o fluxo sanguíneo renal e reduzir a taxa de filtração glomerular em pacientes, principalmente nos hipovolêmicos. O mecanismo para que isso ocorra envolve a inibição da produção de prostaglandinas responsáveis pela vasodilatação. A inibição dessa vasodilatação pelos antiinflamatórios não esteroidais é a causa dos efeitos colaterais renais observados raramente nos pacientes em uso dessa droga. Além disso, especula-se que os antiinflamatórios não esteroidais possam reduzir a ação de prostaglandinas que inibem a reabsorção de cloreto, e que possam também reduzir a ação do hormônio antidiurético no rim.

Qual a importância da COX-1 ou COX-2 para a função renal normal?

Se aceita que a COX-2 seja necessária para o desenvolvimento renal normal, e que ambas COX-2 e COX-1, são encontradas normalmente em diferentes áreas do rim. A COX-1 é encontrada na vasculatura renal, nos tubos coletores, e nas alças de Henle. A COX-2 é encontrada na vasculatura renal, na Mácula Densa e nas células intersticiais do rim. Sendo assim, presume-se que ambas isoformas desempenhem algum papel na função constitucional do rim.

Quais são os efeitos renais dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais tradicionais?

Não se sabe ainda ao certo quais são os efeitos renais dos inibidores da COX-2, ou se há de fato algum efeito. Há evidência de que o rofecoxib reduz a taxa de filtração glomerular em comparação a indometacina, e que também pode diminuir a excreção de sódio. Há também evidências que o celecoxib promove mudanças na função renal se comparado a outros antiinflamatórios não esteroidais. Em resumo, existem ainda poucos estudos sobre os efeitos dos inibidores da COX-2 na função renal, e nós teremos que esperar novas informações sobre esses agentes antes de chegarmos a alguma conclusão sobre os efeitos renais relativos.

Referências:
1. Insel PA. Analgesic&endash;antipyretics and anti-inflammatory agents; drugs employed in the treatment of rheumatoid arthritis and gout. In Gilman AG, Rall TW, Nies AS, and Taylor P (Eds). The pharmacological Basis of Therapeutics 8th edition. Pergamon Press, New York, NY. 1990 pp 638-81.
2. FitzGerald GA, and Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433-42.

Editora responsável: Dra. Elisabete Almeida - drabetty@lincx.com.br